Si tratta della prima terapia anti-HER2 che ha ottenuto una forte e duratura risposta del tumore in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico con mutazione HER2.
L’anticorpo monoclonale coniugato Trastuzumab deruxtecan conferma una risposta clinicamente significativa e duratura nei pazienti occidentali affetti da carcinoma gastrico avanzato HER2 positivo.
Sono stati presentati al Congresso ESMO 2021 i risultati del trial a braccio singolo di fase 2 DESTINY-Gastric02 e i dati di una coorte specifica dello studio di fase 2 DESTINY-Lung01, pubblicati anche sul The New England Journal of Medicine.
I risultati dello studio
Trastuzumab deruxtecan, l’anticorpo monoclonale farmaco-coniugato di Daiichi Sankyo e AstraZeneca conferma una risposta clinicamente significativa e duratura nei pazienti occidentali affetti da adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) metastatico e/o non resecabile HER2-positivo, precedentemente trattato con un regime terapeutico contenente trastuzumab, e risulta la prima terapia anti-HER2 a ottenere una forte e duratura risposta del tumore nel 54,9% pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico con mutazione HER2, pretrattati. Presentati al Congresso Virtuale della Società Europea di Oncologia Medica 2021 (#ESMO21) i risultati del trial a braccio singolo di fase 2 DESTINY-Gastric02, e di una coorte specifica dello studio di fase 2 DESTINY-Lung01, pubblicati anche sul The New England Journal of Medicine,.
Il carcinoma gastrico è associato a una prognosi sfavorevole, in particolare negli stadi avanzati della malattia, con solo il 5-10% dei pazienti metastatici che sopravvivono a cinque anni. Circa un carcinoma gastrico su cinque è HER2-positivo. Dopo la progressione a seguito del trattamento sistemico anti-HER2 di prima linea, in alcune parti del mondo le opzioni di trattamento di seconda linea nel setting metastatico sono limitate, il che determina la necessità di terapie mirate anti- HER2 per questi pazienti.
Nell’analisi primaria di DESTINY-Gastric02, il primo studio di trastuzumab deruxtecan specificamente in pazienti occidentali affetti da carcinoma gastrico metastatico o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea HER2-positivo, trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg) ha dimostrato un tasso di risposta globale confermato (ORR) del 38,0% (n=30; CI: 27,3 – 49,6), secondo la valutazione di una revisione centrale indipendente (ICR). Su un totale di 79 pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan, sono state osservate tre (3,8%) risposte complete (CR) e 27 (34,2%) risposte parziali (PR). Questi risultati sono coerenti con quelli dello studio registrativo di fase 2 DESTINY-Gastric01, precedentemente pubblicato su The New England Journal of Medicine, che aveva valutato trastuzumab deruxtecan in pazienti giapponesi e coreani affetti da adenocarcinoma gastrico o GEJ avanzato HER2-positivo progredito a due o più regimi di trattamento precedenti, tra cui trastuzumab, una fluoropirimidina e chemioterapia contenente platino.
Dopo un follow-up mediano di 5,7 mesi, la durata mediana della risposta (DoR) di trastuzumab deruxtecan è stata di 8,1 mesi (95% CI: 4,1 – NE). La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata di 5,5 mesi (95% CI: 4,2 – 7,3). È stato osservato un endpoint esplorativo del tasso di controllo della malattia confermato (DCR) dell’81% (95% CI; 70,6 – 89,0). “I nuovi dati di efficacia di trastuzumab deruxtecan per la terapia del carcinoma gastrico HER2-positivo presentati al Congresso ESMO di Parigi, dimostrano che questa terapia è la più potente oggi mai raggiunta nella storia dell’Oncologia Medica per un tumore, il carcinoma gastrico HER2-positivo non suscettibile di terapia chirurgica, in una situazione clinica molto difficile, cioè dopo avere fallito la prima linea di terapia medica oncologica.- Ha commentato Salvatore Siena, professore Ordinario di Oncologia Medica all’Università degli Studi di Milano e Direttore della Struttura Complessa Oncologia Falk e del Dipartimento di Ematologia, Oncologia e Medicina Molecolare dell’Ospedale Metropolitano Niguarda– Oggi sappiamo che questi risultati, eccezionali quando comparati a quello che è o era lo standard di cura precedente, riguardano sia gli ammalati di etnia asiatica sia occidentale. Un avanzamento certamente considerevole dell’Oncologia Medica.”
Il profilo di sicurezza complessivo di trastuzumab deruxtecan in DESTINY-Gastric02 è stato coerente con quello osservato nel trial DESTINY-Gastric01.
Il carcinoma polmonare
Il carcinoma polmonare è la principale causa di morte per cancro sia tra gli uomini che tra le donne, e rappresenta circa 1/5 di tutte le morti per cancro a livello globale, con circa l’80-85% dei casi classificati come carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Attualmente non ci sono farmaci approvati specificamente per il trattamento del NSCLC con mutazione dell’HER2, che colpisce circa il 2-4% dei pazienti con NSCLC non squamoso
I risultati primari della coorte 2 dello studio DESTINY-Lung01, composta da pazienti precedentemente trattati per NSCLC con mutazione HER2, hanno dimostrato nei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg) un tasso di risposta obiettiva (ORR) confermata del 54,9% (n=91; 95% CI: 44,2-65,4), secondo la valutazione di una revisione centrale indipendente (ICR). Su un totale di 91 pazienti, sono state osservate una (1,1%) risposta completa (CR) e 49 (53,8%) risposte parziali (PR). È stato confermato un tasso di controllo della malattia (DCR) del 92,3% (95% CI; 84,8-96,9) con una riduzione delle dimensioni del tumore osservata nella maggior parte dei pazienti.
Dopo un follow-up mediano di 13,1 mesi, la durata mediana della risposta (DoR) per trastuzumab deruxtecan è stata di 9,3 mesi (95% CI: 5,7-14,7). La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata di 8,2 mesi (95% CI: 6,0-11,9) e la sopravvivenza globale mediana (OS) è stata di 17,8 mesi (95% CI: 13,8-22,1).
In ulteriori analisi esploratorie, sono state registrate risposte in diversi sottotipi di mutazione HER2, così come in pazienti senza espressione HER2 rilevabile o senza amplificazione genetica di HER2. L’efficacia è stata osservata in modo consistente nei sottogruppi che includevano un trattamento precedente con terapia a base di platino o terapia a base di platino e anti-PD-(L)1, nonchè metastasi cerebrali asintomatiche al basale. “Nonostante più di 20 anni di ricerca sulle mutazioni HER2 nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, attualmente non esistono per questa malattia terapie mirate anti-HER approvate. I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione HER2 sono associati a età più giovane, sesso femminile, nessuna storia di fumo e una prognosi sfavorevole con una maggiore incidenza di metastasi al cervello, e rappresentano un bisogno di cura non soddisfatto. – Ha spiegato Bob Li, MD, PhD, MPH, Medico oncologo e principale investigatore al Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York. – I risultati impressionanti di DESTINY-Lung01 hanno mostrato che la maggior parte dei pazienti ottiene con il trattamento trastuzumab deruxtecan una riduzione delle dimensioni del tumore, suggerendo che questo farmaco ha il potenziale per diventare il nuovo standard di cura per questi pazienti.”
Il profilo di sicurezza generale di trastuzumab deruxtecan è stato coerente con i precedenti studi sul NSCLC di trastuzumab deruxtecan, senza nuovi segnali di sicurezza identificati.
I pazienti arruolati in DESTINY-Lung01 erano stati precedentemente trattati con una mediana di due linee di terapia (range, 0 – 7), compresa la chemioterapia a base di platino (94,5%), l’immunoterapia (65,9%), la chemioterapia a base di platino e l’immunoterapia (62,6%), docetaxel (19,8%) e TKI anti-HER2 (14,3%). Di 91 pazienti, 36,3% aveva metastasi cerebrali asintomatiche che non richiedevano al basale una terapia con glucocorticoide o anticonvulsivante. Al momento del cut-off dei dati, il 3 maggio 2021, 15 pazienti (16,5%) sono rimasti in trattamento con trastuzumab deruxtecan.
Il Carcinoma gastrico HER2-positivo metastatico
Il carcinoma gastrico (dello stomaco) è il quinto tumore più comune al mondo e la quarta principale causa di morte per cancro, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 5-10% nei casi di malattia avanzata o metastatica. Nel 2020, sono stati segnalati circa un milione di nuovi casi e 768.000 decessi. I tassi di incidenza del carcinoma gastrico sono notevolmente più alti nell’Asia orientale, dove si verifica circa la metà di tutti i casi. Il carcinoma gastrico viene solitamente diagnosticato in stadio avanzato, ma anche quando la diagnosi avviene nelle fasi iniziali, la sopravvivenza rimane modesta.
Circa un carcinoma gastrico su cinque risulta HER2-positivo. L’HER2 è una proteina recettore tirosin-chinasico che favorisce la crescita tumorale ed è espresso sulla superficie di molti tipi di cancro, inclusi i tumori della mammella, dello stomaco, del polmone e del colon-retto4. L’iper-espressione di HER2 può essere associata a una specifica alterazione del gene HER2 nota come amplificazione di HER2.4
Il trattamento di prima linea raccomandato per il carcinoma gastrico avanzato o metastatico HER2-positivo è la chemioterapia in associazione con trastuzumab, un farmaco anti-HER2, che ha dimostrato un miglioramento degli outcomes se aggiunto alla chemioterapia.9 Per i pazienti in cui il carcinoma gastrico progredisce nonostante un trattamento iniziale a base di trastuzumab, le opzioni di trattamento restano limitate, e in molte aree del mondo non sono disponibili ulteriori farmaci anti-HER2.1,5,6
Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione di HER2
Il carcinoma polmonare è la principale causa di morte per cancro sia negli uomini che nelle donne ed è responsabile di circa 1/5 di tutti i decessi per cancro. Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) corrisponde a circa l’80-85% di tutti i carcinomi al polmone. Per i pazienti con malattia metastatica, la prognosi è particolarmente infausta, poiché solo il 6% circa vive oltre i cinque anni dalla diagnosi.
L’HER2 è una proteina recettore di membrana tirosin-chinasico presente sulla superficie delle cellule di molti tipi di tumori, tra cui mammario, gastrico, polmonare e colorettale. Le alterazioni genetiche dell’HER2 (chiamate mutazioni HER2) sono state identificate nel NSCLC come bersagli molecolari distinti, e sono state osservate in circa il 2-4% dei pazienti con NSCLC non squamoso.
Queste mutazioni genetiche dell’ HER2 si osservano prevalentemente nelle donne più giovani, senza storia di fumo e sono state indipendentemente associate alla crescita delle cellule tumorali e alla prognosi sfavorevole4, con una maggiore incidenza di metastasi cerebrali. Sebbene il ruolo del trattamento anti-HER2 sia ben stabilito nei carcinomi della mammella e dello stomaco, l’HER2 è un biomarcatore emergente nel NSCLC, senza terapie anti-HER2 approvate.
Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale coniugato (ADC) specifico per il recettore HER2. Realizzato con l’impiego della tecnologia DXd brevettata Daiichi Sankyo, trastuzumab deruxtecan è l’ADC leader del portfolio oncologico di Daiichi Sankyo e il programma più avanzato nella piattaforma scientifica degli ADC di AstraZeneca. È costituito da un anticorpo monoclonale coniugato con un legame stabile ad un inibitore della topoisomerasi I, un derivato dell’exatecano, tramite un linker tetrapeptidico clivabile in maniera selettiva all’interno della cellula tumorale
Trastuzumab deruxtecan (5,4 mg /kg) è approvato in Canada, Stati Uniti, UE, Regno Unito, Israele e Giappone, per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario HER2-positivo non resecabile o metastatico, le quali hanno ricevuto due o più precedenti regimi di trattamento anti-HER2. L’approvazione si basa sui dati dello studio DESTINY-Breast01.
Trastuzumab deruxtecan (6,4 mg /kg) è anche approvato in U.S.A., Israele e Giappone per il trattamento di pazienti adulti affetti da adenocarcinoma gastrico HER2-positivo localmente avanzato o adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, precedentemente trattati con regimi a base di trastuzumab. L’approvazione si basa sui risultati del trial DESTINY-Gastric01.
Trastuzumab deruxtecan è approvato negli USA con un warning box per malattia polmonare interstiziale e tossicità embrio-fetale. Per maggiori informazioni, visita la Medication Guide.
Il Programma di Sviluppo Clinico di Trastuzumab deruxtecan
Un ampio e completo programma di sviluppo è attualmente in corso per valutare l’efficacia e la sicurezza di Trastuzumab deruxtecan in monoterapia per il trattamento di diversi tumori che esprimono HER2, inclusi il carcinoma mammario, gastrico, polmonare e colorettale. Sono anche in corso ulteriori studi clinici con trastuzumab deruxtecan in associazione con altri trattamenti anti-tumorali, quali l’immunoterapia.
Nel recente report dell’ASCO Clinical Cancer Advances 2021,trastuzumab deruxtecan è stato definito come uno dei due progressi significativi nel contesto dell’ “Evoluzione Clinica dell’Anno: La profilazione molecolare che guida i progressi nell’ambito dei carcinomi gastrointestinali”(“ASCO Clinical Advance of the Year: Molecular Profiling Driving Progress in GI Cancers”), sulla base dei dati degli studi DESTINY-CRC01 e DESTINY-Gastric01. E’ stato inoltre definito come uno dei progressi dell’anno nell’ambito della medicina di precisione per il carcinoma polmonare non a piccole cellule, sulla base dei risultati ad interim della coorte con HER2 mutato del trial DESTINY-Lung01.
Nel maggio 2020, trastuzumab deruxtecan è stato designato come breakthrough therapy negli U.S.A per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule.
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